經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 王惠/文 作為中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重要基地，濟(jì)南孕育出了一批優(yōu)秀的仿制藥企業(yè)，山東創(chuàng)新藥物研發(fā)有限公司（下稱“山東創(chuàng)新”）就是其中的代表。

2008年成立的山東創(chuàng)新，十多年間從一個(gè)僅有10人的“小車(chē)間”，發(fā)展成為中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)（外包）公司20強(qiáng)之一，并成為中國(guó)手性降三高藥物細(xì)分行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。它的成長(zhǎng)軌跡堪稱濟(jì)南生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的縮影。

在中國(guó)由醫(yī)藥大國(guó)向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)型的大背景下，山東創(chuàng)新依靠其獨(dú)特的“以仿養(yǎng)創(chuàng)、以仿促創(chuàng)、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合”的研發(fā)理念，以及“自主立項(xiàng)、自行研發(fā)、自我申報(bào)、擇機(jī)轉(zhuǎn)讓”的商業(yè)模式，完成了從仿制藥研發(fā)到仿創(chuàng)結(jié)合、再到自主創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型升級(jí)之路。

近日，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)探訪了位于濟(jì)南高新區(qū)的山東創(chuàng)新，揭示了該公司從小車(chē)間成長(zhǎng)為濟(jì)南醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）行業(yè)領(lǐng)頭羊的發(fā)展密碼。

停滯：兩年內(nèi)沒(méi)有一個(gè)申報(bào)項(xiàng)目

進(jìn)入山東創(chuàng)新研發(fā)大樓，可以看到一樓貼著醒目的“創(chuàng)新視界、科技無(wú)限”標(biāo)語(yǔ)，標(biāo)語(yǔ)上面是該公司藍(lán)綠色的LOGO。山東創(chuàng)新常務(wù)副總經(jīng)理趙利軍表示：“該LOGO是由創(chuàng)新的首字母C、X組成，寓意著公司以創(chuàng)新為主體的理念。”

為什么山東創(chuàng)新生產(chǎn)仿制藥，名字里卻包含創(chuàng)新？趙利軍說(shuō)，山東創(chuàng)新以生產(chǎn)仿制藥起家，但是在經(jīng)歷一致性評(píng)價(jià)之后，國(guó)內(nèi)仿制藥的行情從之前的“跟蹤仿制”轉(zhuǎn)入“模仿創(chuàng)新”階段，該公司也將研發(fā)路徑從以研發(fā)仿制藥為主轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;以仿養(yǎng)創(chuàng)、以仿促創(chuàng)、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合”。目前，該公司以研制仿制藥為基礎(chǔ)，以創(chuàng)新藥為發(fā)展方向。

仿制藥，是指在原研藥專(zhuān)利過(guò)期后，藥企研發(fā)的在安全和療效上與原研藥相同的、價(jià)格低廉的仿制品。

2000年代，濟(jì)南生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)模不斷躍升，名企名品持續(xù)擴(kuò)容，綜合實(shí)力位居全國(guó)前列，研發(fā)與生產(chǎn)仿制藥的前景廣闊。

業(yè)外少有人知的是，雖然仿制藥屬于仿制品，但它的研發(fā)到上市流程仍是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)性工程。制藥企業(yè)為了簡(jiǎn)化流程，加快研發(fā)進(jìn)度，會(huì)選擇有能力提供全流程服務(wù)的CRO企業(yè)進(jìn)行整體式外包，即把仿制藥的藥物研發(fā)委托給專(zhuān)業(yè)化的機(jī)構(gòu)。彼時(shí)，大多數(shù)CRO企業(yè)通過(guò)接受藥企的研發(fā)委托服務(wù)、收取服務(wù)費(fèi)的經(jīng)營(yíng)模式實(shí)現(xiàn)盈利。乘著行業(yè)的東風(fēng)，2008年，山東創(chuàng)新應(yīng)運(yùn)而生。

成立之初，山東創(chuàng)新只有10名員工和面積200平米的辦公場(chǎng)所。經(jīng)過(guò)不斷的創(chuàng)新研發(fā)，7年后該公司已成為中國(guó)領(lǐng)先的高端藥物研發(fā)企業(yè)，在CRO市場(chǎng)具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2016年，山東創(chuàng)新被江西施美藥業(yè)股份有限公司（下稱“施美藥業(yè)”）收購(gòu)，迎來(lái)了發(fā)展的重要分水嶺。

被收購(gòu)的前一年，正是山東創(chuàng)新急需轉(zhuǎn)型的一年。2015年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)了第117號(hào)文，開(kāi)啟了“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查”，整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)進(jìn)入寒冬。山東創(chuàng)新也未能幸免于難，承接項(xiàng)目少，受托價(jià)格低，研發(fā)理念跟不上，研發(fā)進(jìn)度慢，導(dǎo)致成本居高不下。2016年至2018年，山東創(chuàng)新沒(méi)有一個(gè)上報(bào)的藥品項(xiàng)目。

為了增強(qiáng)抗風(fēng)險(xiǎn)能力以及提升競(jìng)爭(zhēng)力，山東創(chuàng)新開(kāi)始進(jìn)行一系列改革，即對(duì)該公司的管理和運(yùn)行模式進(jìn)行優(yōu)化，并由傳統(tǒng)的客戶受托模式轉(zhuǎn)變?yōu)樽灾餮邪l(fā)技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓模式。

醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)屬于人才密集型行業(yè)，專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)和管理團(tuán)隊(duì)是山東創(chuàng)新在激烈的研發(fā)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中保持領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的重要因素，改革的關(guān)鍵是組建人才隊(duì)伍。

為此，山東創(chuàng)新進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)，加大人才儲(chǔ)備，轉(zhuǎn)換人才建設(shè)思路，由小組制轉(zhuǎn)換成了基層管理人員競(jìng)爭(zhēng)上崗和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員雙向選擇的大部制，構(gòu)建起各司其職、各展所長(zhǎng)的人才梯隊(duì)。

目前，山東創(chuàng)新共有專(zhuān)職科研人員150余人，本科以上學(xué)歷人員占比95%，3年以上研發(fā)經(jīng)驗(yàn)人員占比超過(guò)80%，每年員工流失率低于5%；同時(shí)還擁有以中國(guó)工程院院士為首的專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)、院士工作站等。

改革：自主研發(fā)技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓模式是“突破口”

在專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)的驅(qū)動(dòng)下，山東創(chuàng)新逐步轉(zhuǎn)型為提前自主立項(xiàng)并推進(jìn)研發(fā)技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的主動(dòng)引領(lǐng)模式。

傳統(tǒng)CRO公司的受托研發(fā)模式，在供大于求的基本面下，成交價(jià)格往往一降再降。而自主立項(xiàng)的CRO企業(yè)，通過(guò)自主研發(fā)技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓模式，研發(fā)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較小、上市時(shí)間較快，商業(yè)價(jià)值已經(jīng)充分體現(xiàn)，附加值相對(duì)較高。

“我們建立專(zhuān)業(yè)的立項(xiàng)委員會(huì)，對(duì)入圍的備選項(xiàng)目的專(zhuān)利布局、市場(chǎng)空間、競(jìng)爭(zhēng)格局、原料供應(yīng)及成本、項(xiàng)目工藝初步可行性、項(xiàng)目梯隊(duì)等進(jìn)行反復(fù)論證，從中篩選競(jìng)爭(zhēng)格局好、產(chǎn)品附加值高、市場(chǎng)潛力大的優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目進(jìn)行立項(xiàng)。”趙利軍說(shuō)。

2023年9月15日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息顯示：依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）原研進(jìn)口獲批上市，用于治療高膽固醇血癥和純合子型家族性高膽固醇血癥。而就在時(shí)隔一周后的9月22日，由山東創(chuàng)新研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）獲得受理，進(jìn)入審評(píng)階段。

從依折麥布阿托伐他汀鈣片原研進(jìn)口獲批上市到仿制藥上報(bào)審批僅一周的時(shí)間，山東創(chuàng)新“無(wú)縫銜接”的速度堪稱業(yè)界楷模，也成了該藥品的首仿企業(yè)。

趙利軍說(shuō)：“在自主研發(fā)技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓模式下，以自主立項(xiàng)為前提，我們可以前瞻性把握趨勢(shì)，提前布局主動(dòng)研發(fā)，在不同的階段均可將自主研發(fā)技術(shù)成果推薦給有需求的企業(yè)。該模式可以縮短藥品整個(gè)上市前的周期，提高藥品研發(fā)的效率，推動(dòng)研發(fā)藥品盡快上市銷(xiāo)售實(shí)現(xiàn)收益。”

此外，持續(xù)增長(zhǎng)的研發(fā)投入，也為山東創(chuàng)新提升自主立項(xiàng)能力提供了有力保障。2020年至2022年，該公司持續(xù)加大研發(fā)投入，研發(fā)費(fèi)用分別為1895.89萬(wàn)元、3077.16萬(wàn)元和4019.94萬(wàn)元，呈現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)；研發(fā)費(fèi)用占營(yíng)業(yè)收入的比重分別為23.29%、20.80%和21.82%，將研發(fā)投入維持在較高水平。

自主立項(xiàng)的戰(zhàn)略布局助力山東創(chuàng)新市場(chǎng)層級(jí)由低端向高端躍升，該公司先后被中華全國(guó)工商業(yè)聯(lián)合會(huì)醫(yī)藥業(yè)商會(huì)授予“中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)公司10強(qiáng)”，被山東省科技廳認(rèn)定為“山東省精神藥物工程技術(shù)研究中心”和“山東省新型研發(fā)機(jī)構(gòu)”，被山東省工業(yè)和信息化廳認(rèn)定為“山東省專(zhuān)精特新中小企業(yè)”和“山東省瞪羚企業(yè)”。

升級(jí)：由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型求變

由于集采、一致性評(píng)價(jià)、藥品上市許可持有人（MAH）等市場(chǎng)格局的變化，無(wú)節(jié)制吃仿制藥紅利的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去。仿制藥CRO的舊服務(wù)模式越來(lái)越內(nèi)卷，普通仿制藥研發(fā)逐漸進(jìn)入微利時(shí)代，仿制藥CRO行業(yè)也面臨著洗牌。再加上國(guó)家不斷出臺(tái)政策鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，傳統(tǒng)仿制藥CRO企業(yè)必須向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型尋找新增量，才能在行業(yè)立于不敗之地。

“整個(gè)產(chǎn)業(yè)都被攪動(dòng)的時(shí)候，誰(shuí)也不可能獨(dú)善其身，沒(méi)有永遠(yuǎn)的藍(lán)海，創(chuàng)新才是唯一出路。”趙利軍表示，“幾年之前，山東創(chuàng)新已經(jīng)將創(chuàng)新藥納入重點(diǎn)研發(fā)方向，依托仿制藥打開(kāi)市場(chǎng)，獲得持續(xù)、穩(wěn)定的現(xiàn)金流，為高投入、長(zhǎng)周期的創(chuàng)新藥研發(fā)不斷造血。”

2021年，山東創(chuàng)新協(xié)助母公司施美藥業(yè)研發(fā)的仿制藥——手性降高血壓藥物苯磺酸左氨氯地平片通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，開(kāi)創(chuàng)了無(wú)參比過(guò)評(píng)的先河。截至目前，該仿制藥仍是全球范圍內(nèi)只在中國(guó)上市、未在國(guó)外主流國(guó)家上市的藥品。

苯磺酸左氨氯地平片通過(guò)一致性評(píng)價(jià)挑戰(zhàn)重重，最大的難題是需要解決在國(guó)家藥監(jiān)局未公布參比制劑的情況下，篩選參比制劑，開(kāi)展生物等效性（BE）試驗(yàn)的問(wèn)題。

為此，山東創(chuàng)新創(chuàng)造性地將自制品與左氨氯地平原研母藥（絡(luò)活喜），和中國(guó)第一款上市的左氨氯地平分別進(jìn)行了BE試驗(yàn)；同時(shí)，成立項(xiàng)目攻關(guān)小組，與國(guó)際接軌，參照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的505b2的審評(píng)路徑，結(jié)合中國(guó)新注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展了對(duì)苯磺酸左氨氯地平全面的藥學(xué)研究，對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高。

一路披荊斬棘、突破重圍，歷時(shí)5年的時(shí)間，山東創(chuàng)新終取得里程碑勝利——旗下的2.5mg規(guī)格苯磺酸左氨氯地平片首家申報(bào)一致性評(píng)價(jià)并且首家過(guò)評(píng)。

以苯磺酸左氨氯地平片為開(kāi)端，山東創(chuàng)新自主立項(xiàng)并且研發(fā)了一系列的以氨氯地平為組份的復(fù)方制劑，如厄貝沙坦氨氯地平片、纈沙坦氨氯地平片等。同時(shí)，按照改良型創(chuàng)新藥的思路，山東創(chuàng)新立項(xiàng)和研發(fā)了一系列的以左氨氯地平為組份的復(fù)方制劑，對(duì)產(chǎn)品不斷進(jìn)行升級(jí)迭代，始終保持在手性降三高領(lǐng)域的細(xì)分行業(yè)領(lǐng)先地位。

“我們不僅要成為濟(jì)南CRO領(lǐng)域仿制藥的破題者，也爭(zhēng)取成為創(chuàng)新藥的先驅(qū)者。”趙利軍表示。經(jīng)過(guò)10多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)積累，200余個(gè)項(xiàng)目的技術(shù)沉淀，山東創(chuàng)新已成功申報(bào)并獲批化藥類(lèi)品種143項(xiàng)。目前，該公司的在研項(xiàng)目中，有1類(lèi)、2類(lèi)新藥20余個(gè)，3類(lèi)、4類(lèi)仿制藥150余個(gè)，降三高首仿藥30余個(gè)，原料藥項(xiàng)目60余個(gè)。該公司向客戶轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)技術(shù)成果35項(xiàng)，旗下自研項(xiàng)目在CDE審評(píng)審批階段的有45項(xiàng)（含已完成成果轉(zhuǎn)化的16項(xiàng)）。

對(duì)于該公司的前景，趙利軍充滿信心，“在新質(zhì)生產(chǎn)力的背景下，對(duì)山東創(chuàng)新這類(lèi)以創(chuàng)新見(jiàn)長(zhǎng)的專(zhuān)精特新企業(yè)而言，勢(shì)必會(huì)乘著這股東風(fēng)，用創(chuàng)新打開(kāi)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)通道，研制出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買(mǎi)得起、能治病、保健康。”