經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 2024年6月底，中山大學畢業(yè)典禮上，榮譽校友夏瑜發(fā)言，其所創(chuàng)立的企業(yè)康方生物（09926.HK）自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙抗藥物“撼動了全球最領(lǐng)先的跨國制藥巨頭”。

5月底，康方生物宣布了這一消息，其一款雙抗產(chǎn)品在一項3期臨床試驗中證明了比全球“藥王”K藥擁有更好的臨床療效。于中國制藥界而言，這是極罕見現(xiàn)象——不是比肩制藥巨頭，而是打敗制藥巨頭。

K藥是默沙東（MRK.US）的明星PD-1產(chǎn)品，2023年以250億美元的銷售額登頂全球“藥王”寶座。用實打?qū)嵉呐R床數(shù)據(jù)證明比K藥更好，既是科學上的驕傲，也代表著巨大的商業(yè)化潛能，康方生物股價當日收漲37.5%。

當時，康方生物創(chuàng)始人兼董事長夏瑜正在美國，準備參加2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會。在隨后的ASCO年會上，全世界頂尖的臨床研究者、領(lǐng)先的制藥同行、活躍的生物醫(yī)藥投資人都向夏瑜道賀。

同樣是這款藥，在宣布與K藥PK結(jié)果的前一周，該藥另一項臨床試驗的摘要數(shù)據(jù)被ASCO公布，隨后被市場解讀為“數(shù)據(jù)不及預期”，康方生物當天股價一度暴跌近45%。

股價大起大落的背后，是一款全球首創(chuàng)（first in class）的雙抗藥物牽動著市場的神經(jīng)。

康方生物成立于2012年，一直專注在抗體藥物的開發(fā)上，目前擁有50多個用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的創(chuàng)新候選藥物，其中19個新藥進入臨床研究，4個新藥實現(xiàn)商業(yè)化銷售。

真正讓康方生物在業(yè)內(nèi)嶄露頭角的是，其2個自主研發(fā)的全球首創(chuàng)腫瘤免疫雙抗藥物均已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，且銷售表現(xiàn)不錯，現(xiàn)在其在全球腫瘤免疫雙抗賽道擁有了先發(fā)優(yōu)勢。

不過，在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）火熱的當下，康方生物幾次投資者會議上都有投資者提問：你們公司在ADC賽道上的卡位情況如何？進度是否比其他企業(yè)慢？

夏瑜告訴經(jīng)濟觀察報，雙抗是腫瘤免疫的迭代產(chǎn)品，ADC是化療的迭代產(chǎn)品。企業(yè)在不同階段會有不同的側(cè)重點，康方生物起初的側(cè)重點是雙抗，目前全球唯二的腫瘤免疫雙抗都出自康方生物，公司已經(jīng)在免疫治療迭代層面具備了領(lǐng)先優(yōu)勢。免疫治療+ADC是未來腫瘤聯(lián)合治療的核心方向之一?？捣缴镞M入ADC領(lǐng)域不早，但是她認為也不晚，單靶點ADC會在今年進入臨床，多靶點ADC憑借雙抗技術(shù)平臺同樣在全球具有優(yōu)勢。

“藥品還是要回歸臨床價值本質(zhì)?，F(xiàn)在有一些ADC產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床階段，確實具有先發(fā)優(yōu)勢，但是最后也一定會有更多best in class（同類最優(yōu)）或者first in class的產(chǎn)品出來。”夏瑜說。

PK全球藥王首戰(zhàn)告捷

5月31日凌晨2點，康方生物發(fā)文宣布其一款雙抗產(chǎn)品在一項與默沙東K藥直接PK的3期臨床中取得“決定性勝出陽性結(jié)果”。約半小時后，康方生物海外合作方、美國生物技術(shù)公司Summit（SMMT.US）也宣布了這一消息。

這款雙抗產(chǎn)品是依沃西單抗，是一款首創(chuàng)新藥，2024年5月在中國獲批。2022年12月，Summit以首付款5億美元、總交易金額最高50億美元獲得這款藥在美國、加拿大、歐洲和日本的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

夏瑜記得很清楚，臨床數(shù)據(jù)期中分析會議的時間是北京時間晚上8點到10點、美國加州時間早上5點到7點。當時，夏瑜和同事一行七八人已經(jīng)到了美國，計劃在ASCO之前先到Summit開兩天會，作為合作方的Summit也很期待數(shù)據(jù)結(jié)果。

夏瑜早上5點準時上線參加會議，7點多結(jié)束會議后，知道結(jié)果的她特意賣了個關(guān)子，沒有在第一時間告訴Summit，而是驅(qū)車前往Summit辦公室，希望當面向合作伙伴分享這個結(jié)果。8點多的會議室，Summit全體管理層充滿期待地看著夏瑜，她強忍幾秒后說：強陽性。會議室瞬間響起熱烈的掌聲。

關(guān)于什么時候?qū)ν夤寂cK藥頭對頭結(jié)果的消息，康方生物和Summit在股價異動前便有過溝通，雙方認同在第一時間盡快對外發(fā)布，因為所涉臨床試驗在中國開展，作為申辦方的康方生物先宣布，Summit隨后轉(zhuǎn)發(fā)合作伙伴康方生物的重大臨床進展。

康方生物宣布勝出結(jié)果時，用了“史無前例”來形容。在這項臨床試驗中，依沃西單抗為治療組，K藥為對照組，兩組直接PK療效，即進行了醫(yī)藥界所說的“頭對頭”試驗。與全球最新療法進行“頭對頭”試驗在制藥行業(yè)不常見，往往需要購買巨額對照藥物，而直接PK藥王意味著對自己的藥有充足信心。

這項試驗共入組398例受試者，針對的適應證是一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。試驗結(jié)果顯示，依沃西單抗達到主要研究終點，顯著延長了患者無進展生存期（PFS）。此外，在臨床試驗的各個亞組中，依沃西單抗組的療效分析都顯示了強陽性結(jié)果，這些亞組包括鱗癌、非鱗癌，有/無肝轉(zhuǎn)移、有/無腦轉(zhuǎn)移等患者人群。依沃西組總體安全性良好，無新的安全性信號。

“帕博利珠單抗（即K藥）是近年來全球商業(yè)化最成功的創(chuàng)新藥物之一。依沃西對比帕博利珠單抗在隨機雙盲3期研究中獲得顯著陽性結(jié)果，有力證明了依沃西在全球范圍內(nèi)的臨床價值和商業(yè)化價值潛力。康方生物和Summit對依沃西在全球范圍內(nèi)開展3期臨床研究獲得成功充滿信心和期待，依沃西有望改變肺癌領(lǐng)域的全球治療格局，也讓更多中國創(chuàng)新藥企對走向全球的前景充滿希望。”康方生物表示。

這則獲勝消息也成為了醫(yī)藥圈的刷屏事件。不僅是同行，很多行業(yè)外人士看到這一消息也向夏瑜道賀：中國做出來這么厲害的藥，了不起。

K藥單藥治療是一線治療PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌的標準療法，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦。非小細胞肺癌是中國和美國最大的瘤種，無數(shù)制藥企業(yè)都在開發(fā)相關(guān)療法。

獲勝結(jié)果廣泛傳播后，被撼動的對手也出來表態(tài)。默沙東首席醫(yī)學官Eliav Barr在ASCO會議上公開表示，依沃西單抗可能是另一種治療選擇，這對患者來說是個好消息。在默沙東的許多研究中，PFS數(shù)據(jù)是積極的，包括在肺癌中，但總生存期（OS）稍微更難呈現(xiàn)?；颊摺⒈O(jiān)管機構(gòu)、支付方等等將關(guān)注OS，“我們將拭目以待”。

對于Eliav Barr的表態(tài)，夏瑜告訴經(jīng)濟觀察報：“新藥研發(fā)總是不斷迭代創(chuàng)新的過程，開發(fā)更具價值的療法是所有制藥人的共同目標，拭目以待依沃西后面的數(shù)據(jù)吧。”

大起大落的股價

宣布獲勝消息當日，康方生物股價大漲，截至收盤漲超37%，總市值381億港元。值得注意的是，康方生物宣布結(jié)果時距離美股收盤不足2小時，Summit股價迅速拉升，收漲272%，股價創(chuàng)2021年3月以來新高，總市值為76.66億美元（近600億港元），而Summit的核心資產(chǎn)就是從康方生物引進的依沃西單抗。

對于資本市場反應的差異，夏瑜認為，美國的投資人對于創(chuàng)新的認可度非常高，“在美國做出一個創(chuàng)新藥，市場就給予企業(yè)足夠充分的漲幅，十倍、百倍都可以，只要產(chǎn)品商業(yè)價值足夠大，只要你能做出來”。

巧合的是，公布優(yōu)勝結(jié)果的前一周，這款藥另一項臨床試驗的臨床摘要被ASCO公布，市場上傳出消息說康方生物臨床數(shù)據(jù)不及預期，康方生物盤中跌超40%。

這是康方生物上市以來的最大跌幅，夏瑜當時正在上海接受一個電視采訪，同事在鏡頭外神色慌張。等到采訪結(jié)束，同事立馬上前講述情況，夏瑜才知道發(fā)生了什么。

但是緊接著，國家藥監(jiān)局在官網(wǎng)宣布這款藥獲批上市，夏瑜拍板立馬召開投資者會議，也立即將消息同步給了Summit。

“有‘小作文’說我們不及預期，這肯定不是一個客觀的解讀。在那個時候給股東一個解釋還是非常必要的，要不然大家都蒙在鼓里，以為我們真發(fā)生了什么，其實我們發(fā)生的都是非常正面的好事。”夏瑜對股價的下跌感到很意外，也對市場的解讀很意外。雖然有同事做了一些查證工作，但“小作文”本身很難溯源。

從時間線看，先是ASCO披露摘要數(shù)據(jù)，然后是新藥在中國獲批上市，再到公布與K藥的PK結(jié)果，一系列事件引起股價大起大落。

夏瑜說，公布PK結(jié)果的時間點并非有意為之。因為臨床結(jié)論由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）的期中分析得出，臨床研究本身有規(guī)定，需要達到一定條件之后才能進行期中分析。所以這個會議需要提前確定時間，“基本上提前一個月就要確定時間了，前期也有很多準備工作，包括數(shù)據(jù)的鎖庫、清理、分析等，不是企業(yè)想什么時候開就能什么時候開”。

不過關(guān)于與K藥的“頭對頭”臨床試驗，康方生物目前只公布了臨床試驗的部分結(jié)論，詳細數(shù)據(jù)將在之后的全球?qū)W術(shù)會議上公布。

夏瑜說，頂級學術(shù)會議和期刊對臨床試驗的結(jié)果是否屬于初次發(fā)布有要求，已經(jīng)約定的無法更改，既往有企業(yè)不遵守條約提前公布數(shù)據(jù)，最后被會議取消報告資格。而臨床研究結(jié)果是所有研究者的共同心血，尤其是依沃西單抗這種全球首創(chuàng)產(chǎn)品的學術(shù)成果，對于申辦方和研究者都非常珍貴，對后續(xù)一系列事宜都有著重大影響，所以康方生物目前無法公布詳細數(shù)據(jù)。

雖然股價大起大落，但夏瑜表示，從公司正常運營的角度，她并沒有壓力。唯一感到有壓力的是，康方生物此前的股價在港股18A公司中一直比較穩(wěn)健，股價大跌讓投資人有點始料未及，面對投資人的問詢，她會有壓力，也感到抱歉。

一家做雙抗的公司

跟其他創(chuàng)新藥企相比，康方生物的成色比較清晰：專注在雙抗領(lǐng)域，且已經(jīng)有2款自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙抗獲批上市——2022年6月，第一款雙抗卡度尼利單抗獲批上市；2024年5月，另一款雙抗依沃西單抗獲批上市。依沃西單抗即前述PK全球藥王的產(chǎn)品。

從創(chuàng)立時間來看，成立于2012年的康方生物不是國內(nèi)第一批創(chuàng)新藥企。從產(chǎn)品上市時間看，康方生物到2021年才有第一款產(chǎn)品PD-1派安普利單抗上市，彼時國產(chǎn)“PD-1四小龍”都進了醫(yī)保，作為國內(nèi)第5款上市的PD-1產(chǎn)品，康方生物也并不具備先發(fā)優(yōu)勢。

派安普利單抗2021年8月獲批，當年銷售額為2.12億元。2022年銷售額為5.58億元，同比增長超過1.6倍，但2023年其銷售業(yè)績出現(xiàn)了下滑。

康方生物的雙抗接棒撐起了業(yè)績。2022年6月，卡度尼利單抗獲批上市，治療晚期宮頸癌，當年就賣了5.46億元。這款產(chǎn)品2023年銷售額為13.58億元，同比增長1.5倍。

派安普利單抗上市的時候，PD-1市場已經(jīng)是一片紅海，康方生物沒有單獨為這個產(chǎn)品自建團隊，而是把銷售委托給正大天晴，自己拿銷售分成。在2020年，為了卡度尼利單抗的商業(yè)化，康方生物開始搭建自有的商業(yè)化團隊。根據(jù)2023年年報，康方生物的商業(yè)化團隊有788人。

“科學是第一位的，產(chǎn)品為王。你有好的產(chǎn)品，再有好的銷售團隊，才會有好的商業(yè)化表現(xiàn)。”夏瑜說。

根據(jù)康方生物2023年報，賬上約有現(xiàn)金49億元。2024年是卡度尼利單抗的第2個完整銷售年，這款產(chǎn)品目前還在強勢增長中，但康方生物在今年3月底完成了一次配售新股，融得11.7億港元。

對此，夏瑜回應，現(xiàn)階段的康方生物雖然有了造血能力，但為了未來有更好的發(fā)展，現(xiàn)階段還會有相當規(guī)模的研發(fā)支出。在市場還比較好、公司還不缺錢的時候，讓現(xiàn)金流更加充裕非常必要，企業(yè)不能等真正缺錢了再融資。

在最近幾次投資者交流會上，夏瑜常被問到，康方生物已經(jīng)在雙抗領(lǐng)域做出不俗成績，現(xiàn)在ADC賽道異常火熱，康方生物在該領(lǐng)域的布局如何？

夏瑜每次的回答都很類似：免疫治療和ADC是兩個不同方向的賽道，未來這兩者更多呈現(xiàn)的是聯(lián)合抗腫瘤，雙抗迭代的是以PD-1為代表的單靶點藥物，ADC迭代的是化療藥物?？捣缴锘谧约旱募夹g(shù)平臺開發(fā)出了2個腫瘤免疫雙抗，有望成為免疫治療的新一代基石藥物，康方生物的ADC也會很快進入臨床。目前ADC和PD-1聯(lián)用比較多，但康方生物的雙抗已經(jīng)證明了比K藥擁有更好的臨床價值潛力，所以未來雙抗和ADC聯(lián)用的想象空間非常大。

“已經(jīng)進入臨床的ADC產(chǎn)品肯定有先發(fā)優(yōu)勢，但是任何一個賽道都一樣，有first in class產(chǎn)品，最后也一定有best in class的產(chǎn)品殺出來，銷售額未見得誰比誰高。”夏瑜表示，她不覺得康方生物在ADC領(lǐng)域晚了多少，在紅海中能不能做出差異化的東西很重要。

6月3日，康方生物和Summit簽署補充合作協(xié)議，在原有的美國、加拿大、歐洲和日本4個市場之外，Summit增加了在中美洲、南美洲、中東地區(qū)和非洲市場的依沃西單抗權(quán)益?？捣缴镌俅潍@得7000萬美元的首付款和里程碑付款。

“依沃西單抗之所以這么受市場關(guān)注，不在于這是一款first in class的藥，而在于這是一款有望迭代PD-1的藥物。尤其是在和K藥頭對頭得出積極結(jié)果后，海外的市場空間遠比國內(nèi)大。”一位長期關(guān)注創(chuàng)新藥的投資者表示，康方生物已經(jīng)“上岸”，相比現(xiàn)在臨床試驗的成功，投資者更關(guān)注未來商業(yè)化的成功。

依沃西單抗在海外的臨床試驗由Summit主導，中國的臨床試驗也是全球臨床試驗的一部分。對于結(jié)果，夏瑜滿懷信心。